这个时候刘备已经被曹操打败，打算南渡长江，在当阳和鲁肃相遇，双方一拍即合，刘备进驻夏口，派诸葛亮拜见孙权。孙权派遣周瑜、程普，让他们和刘备联合迎敌，与曹军在赤壁对峙。当时曹军已经发生了瘟疫，所以初次交战就失败了。曹操把兵驻扎在北岸，两军隔江相望。黄盖献火攻计，周瑜采纳了他的意见。周瑜选了几十艘大船，装满灌了油脂的柴草，让黄盖诈降曹操，最后一把火把曹军的战船烧个精光，取得了赤壁之战的胜利。
周瑜和程普乘胜追击，进军南郡，和曹仁对峙，两军还没有交战，周瑜就派甘宁去占领夷陵。曹仁分出部分人马去围攻甘宁，甘宁向周瑜告急，周瑜采纳吕蒙的计策，留下凌统守卫，自己带兵去救援。解除曹军对甘宁的包围后，再回来和曹仁约定了决战的时间。当天周瑜亲自督战，被流箭射中右肋，伤势不轻，回到了大营。曹仁听说周瑜卧床不起，发动攻击，周瑜勉强打起精神，到军营巡视，鼓舞士气，最后迫使曹仁退兵。
