当时，长江以南只有陈友谅部最强。朱元璋攻取太平后，与他为邻。陈友谅攻陷元池州，朱元璋派常遇春率军前去攻打陈友谅，夺取池州。赵普胜是有名的骁将，号称“双刀赵”，开始与俞通海等驻扎巢湖，一起归附朱元璋，后来叛归徐寿辉。这时他正为陈友谅驻守安庆，多次引兵争夺池州、太平，到处抢掠。朱元璋为此担忧不已，于是引诱赵普胜的食客，让他潜入陈友谅军中去离间赵普胜。赵普胜没有发觉，见到陈友谅的使者总是诉说自己的功劳，觉得自己有恩于陈，脸上露出得意的表情。陈友谅由此怀恨心中，怀疑他要背叛自己，就以图谋不轨的名义杀掉了赵普胜。
聪明的丁普郎和傅友德见情形不对，就趁机逃到朱元璋那里当差。而此时的徐寿辉，手下的确没几个人可靠的人了，成了真正的“光杆司令”，已经是陈友谅手中的一枚棋子。徐寿辉在陈友谅的挟持下，对朱元璋发起了进攻。做这样的傀儡皇帝，让徐寿辉觉得生不如死。但他又不想就这样死，于是把权力交给了陈友谅，希望能够活下去，等待翻身的那一天。没成想陈友谅属于那种“卧榻之侧岂容他人酣睡”的人，徐寿辉还是没能逃出陈友谅的手掌心。
至正二十年(1360年)，徐寿辉仓促从汉阳出发，临时驻扎在江州。江州是陈友谅管辖的地方,他命令士兵埋伏在城外，然后将徐寿辉迎入城中，马上紧闭城门，将徐寿辉所部全部消灭。随即以江州为都，挟奉徐寿辉居于此地，而陈友谅则自称汉王，设置王府官属。然后,挟持徐寿辉东下，进攻太平。但太平城坚不可摧，于是陈友谅军便利用大型船只靠近西南城墙，士兵们顺着船尾爬过矮墙进入城内，攻克太平城。此后，陈友谅便愈加骄狂。